La enfermedad de Parkinson
El
Parkinson es, junto con la enfermedad de Alzheimer, la patología
neurodegenerativa más común en todo el mundo. Descrita por primera vez
en 1817 por el médico británico James Parkinson, se caracteriza por la
muerte gradual de unas neuronas denominadas dopaminérgicas. Estas
producen un neurotransmisor, la dopamina, que se encarga de transmitir
información de un grupo de neuronas a otra. A medida que dejan de
producir dopamina, los enfermos de Parkinson experimentan los mismos
síntomas: temblor incontrolable de las manos, rigidez en brazos y
piernas, pérdida del equilibrio. Años antes, los primeros síntomas de la
enfermedad se habrían manifestado en forma de desmayos, incontinencia,
disfunción sexual, ansiedad y depresión.
La
mayoría de pacientes todavía son tratados con L-DOPA, un fármaco
descubierto hace más de de cuatro décadas. La L-DOPA sustituye la
dopamina que ya no pueden producir las neuronas dopaminérgicas,
aliviando así los síntomas de la enfermedad. No obstante, tiene graves
efectos secundarios: arritmias, hemorragias estomacales, alucinaciones.
Estos efectos secundarios podrían ser la explicación de por qué la
mortalidad de pacientes de Parkinson duplica a la de las personas con la
misma edad que no tienen la enfermedad. No obstante, hasta ahora no se
ha encontrado ningún fármaco que mejore los resultados de la L-DOPA.
Científicos
de la Universidad de Alabama en Birmingham (EE.UU) han desarrollado una
serie de fármacos experimentales, los inhibidores de LRRK2. Estos
nuevos fármacos podrían ir más allá de limitarse a aliviar los síntomas,
bloqueando directamente la inflamación y muerte de neuronas, el
principal factor causante del Parkinson. Los resultados de sus
experimentos han sido presentados esta semana en el congreso anual de la Sociedad de Neurociencia, que está siendo celebrado en Nueva Orleans (EE.UU.), los días 13 al 17 de octubre.
Aunque
aún es pronto para sacar conclusiones definitivas y pasar a ensayos
clínicos, la comunidad científica se muestra muy animada por dos
motivos. En primer lugar, es la primera vez que se desarrolla una diana
terapéutica para una enfermedad neurodegenerativa; en segundo lugar,
LRRK2 es una proteína cinasa, un tipo de enzima que ya ha sido empleada
con éxito como diana terapéutica en otros tipos de fármacos, como por
ejemplo los medicamentos antitumorales Trastuzumab o Erlotinib. Según
los autores del estudio, los inhibidores LRRK-2 son la diana terapéutica
contra el Parkinson más prometedora descubierta hasta ahora.
Los LRRK2
LRRK2 son las siglas en inglés de Leucine-Rich Repeat Kinase 2,
o Cinasa de Repetición Rica en Leucina 2. Las cinasas son enzimas que
agregan unas moléculas denominadas fosfatos a otras moléculas con el fin
de iniciar, detener o reajustar procesos celulares. Estudios anteriores
habían revelado que una mutación de LRRK2 denominada G2019S hace que
LRRK2 sea ligeramente hiperactiva. Los investigadores proponen reajustar
el funcionamiento de LRRK2 por medio de fármacos.
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Debido
a causas que todavía desconocemos (una mutación incorrecta de un gen,
una infección, una lesión en la cabeza, envejecimiento…) algo hace que
una proteína denominada alfa-sinucleina se acumule en las neuronas de
los enfermos de Parkinson, provocando su apoptosis (muerte celular). Los
fármacos existentes hasta ahora no son capaces de intervenir contra la
alfa sinucleína y proteínas similares. Una vez se acumula la
alfa-sinucleína, el cerebro puede responder a este problema de dos
formas: controlando correctamente dicha acumulación, o amplificando sus
efectos.
Los
científicos de la Universidad de Birmingham postulan que la LRRK2 es un
factor clave en la forma en que el organismo responde a este problema.
Creen que LRRK2 opera en la intersección entre las respuestas
inmunitarias, neurotransmisivas y de la alfa-sinucleina; el sistema
inmunitario combate las enfermedades infecciosas pero también crea
inflamación; cuando esta inflamación es desencadenada en el momento,
lugar o cantidad inadecuados, es cuando se asocia a enfermedades como el
Parkinson. Es decir, no todo el que tiene la mutación G2019S de LRRK2
desarrolla la enfermedad, pero la mutación sí que es un factor de riesgo
importante cuando se combina con otros factores que favorecen la
aparición de la enfermedad.
Estudios
anteriores ya habían demostrado que la acumulación de alfa-sinucleina
en neuronas activan unas células del sistema inmunitario denominadas
microglias, las cuales a su vez expresan niveles elevados de LRRK2. Los
investigadores de la Universidad de Alabama sugieren que la
hiperactividad de LRRK2 causada por la mutación G2019S refuerza la
reacción inflamatoria de las microglias, y que por tanto si se pudiera
inhibir LRRK2 por medio de un fármaco se reduciría esta reacción
inflamatoria. Otros datos preliminares pendientes aún de confirmar
también apuntan a que la inflamación desencadenada por LRRK2 también
aumenta la tasa de mortalidad de células nerviosas.
¿Nuevos fármacos?
El
fármaco perfecto contra el Parkinson debería cumplir las siguientes
condiciones. Debería poder superar la barrera que impide la entrada de
toxinas en el cerebro, y después superar las proteínas que expulsan del
cerebro a las toxinas que consiguen rebasar el primer obstáculo. Esta
medicina debería actuar sobre el órgano que queremos, pero también ser
evacuada en un plazo de tiempo razonable para que no se acumule en otro
órgano. Por último, el fármaco debería reducir la actividad de LRRK2,
pero sólo de esta enzima, y tan sólo hasta reducirla a niveles normales.
Para
responder a esta cuestión, el equipo de investigadores de la
Universidad de Birmingham ha experimentado con más de 300 cinasas hasta
identificar un inhibidor que tan sólo afecta a LRRK2. Una vez
identificado el mejor compuesto, planean volver a experimentar en
ratones de laboratorio, realizar estudios toxicológicos, y, si los
resultados siguen siendo positivos, solicitar permiso a las autoridades
sanitarias para realizar estudios clínicos.
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